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通常在热退后出现皮疹和或黏膜疹等病变，但有些病例病变可能出现在前驱期或全身症状之前。皮疹可单个或多个，通常皮疹经过斑疹、丘疹、疱疹、脓疱和结痂阶段，不同阶段皮疹可同时存在。可伴明显痒感和疼痛。猴痘病变可累及口腔咽喉黏膜、肛门、直肠、生殖器、结膜和角膜等。结痂脱落后可遗留红斑或色素沉着，甚至瘢痕，瘢痕持续时间可长达数年。猴痘病程约2-4周。大多数病例为自限性疾病，症状会自行消失，也有重症和死亡发生，主要为儿童、孕妇和免疫低下人群。2022年，全球非地方性流行区感染患者的病死率约0.1%。与既往疫情（1970年至2021年）相比，2022年以来全球多国猴痘暴发疫情病例中，大多数临床表现较轻，有些没有前驱症状、皮疹少或没有皮疹，更多地出现生殖器、肛门及肛门直肠黏膜病变，可发生腮腺炎、龟头炎、尿潴留和直肠炎等，并发症有脑膜脑炎、广泛的坏死性病变，可累及多器官，死亡病例占报告病例约0.1%，主要为既往未得到治疗的艾滋病病毒感染者等免疫力低下人群。
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